不过，兀纳失里凭着哈密国占有重要的地理位置，想要掌控西域诸国去明朝的使者和商人以垄断贡利，控制明朝与西域诸国的贸易，进而激怒了洪武帝。
于是洪武二十四年，洪武帝令左军都督府都督佥事刘真、宋晟率兵征讨，大破兀纳失里于哈密城，使得兀纳失里趁着夜色落荒而逃。
次年，藏匿于天山的兀纳失里派出使臣向洪武帝请罪，并进贡骡马若干匹，哈密正式归属明朝。
兀纳失里病死后，经洪武帝御准其弟安克帖木儿继任哈密国国王，继续遣使朝贡并以马市易。
永乐帝继位后，将哈密看成是大明与西域诸国往来的要塞，因此对哈密采取羁縻政策。
永乐二年，安克贴木儿被永乐帝封为忠顺王，并颁赐金印。
次年，安克贴木儿薨，因为安克贴木儿无子，因此哈密国官吏请大明将兀纳失里之子脱脱送还袭封忠顺王。
脱脱自幼长于京师，被永乐帝所抚养，因此永乐帝让脱脱回了哈密国，成为哈密国新一代的忠顺王，
第二年，也就是永乐四年，永乐帝在哈密设立了哈密卫，任命哈密贵族马哈麻火者为指挥使，又派汉人周安出任忠顺王府长史，刘行任王府纪善，协助忠顺王脱脱治理哈密国，由此可见对哈密国的重视。
哈密卫属于羁縻卫建置，类似于自治，享有很大的自主权利：
1，税收上，大明不收取哈密卫的赋税，哈密卫的赋税均交给忠顺王府；
2，吏治上，哈密卫的各级官员绝大多数由当地的贵族担任；
3，律法上，哈密卫的百姓犯法通常交由哈密本地衙门处理，朝廷一般不干涉；
4，军事上，大明没有往哈密派遣军队，地方上的部队由忠顺王府统辖。
虽然马哈麻火者是哈密卫的指挥使，但哈密卫的最高军政长官是忠顺王，而历任忠顺王要想继位必须要得到大明朝廷的认可。
哈密卫的设立表明大明对西域的重视程度日增，此后西域诸国和内地来往的使节、商队都要在哈密城办理各种手续。
永乐八年，脱脱薨，由于脱脱儿子卜答失里年纪尚幼难以继承王位，因此永乐帝于是封脱脱的从弟兔力帖木儿为忠义王，赐给了印诰和玉带等物，并且提升都指挥同知哈刺哈纳为都督佥事。
永乐十七年，因为兔力帖木儿尽忠职守，永乐帝特意派使臣来哈密慰劳，赐给兔力帖木儿的母亲和妻子金珠冠服、桀币等物，连带哈密卫所有官员皆有赏赐。
洪熙元年，兔力帖木儿薨，次年洪熙帝命脱脱之子卜答失里袭封忠顺王。
宣德三年，由于卜答失里年纪尚小，因此宣德帝又诏命兔力帖木儿之子脱欢贴木儿袭封忠义王，协助卜答失里处理政务，因此哈密就出现了两位朝廷所封的王爷。
在哈密卫的历史上，忠顺王和忠义王同时理政的事件仅发生在卜答失里和脱欢帖木儿时期，原因是忠顺王卜答失里年幼无法理政。
自此以后，哈密卫再没有两位王爷同时理政的现象，脱欢帖木儿的儿子脱脱塔木儿以忠义王的身份短暂理政哈密卫两年后，朝廷去除了忠义王的封号，以后哈密卫只有忠顺王。
此次出兵协助鞑靼和瓦剌进攻大明，忠顺王卜答失里作为哈密卫的最高长官自然不可能领兵出征，因此统兵的职责自然就落在了忠义王脱欢帖木儿的身上。
李云天一开口就提起了卜答失里与大明的特殊关系，很显然是对其协助鞑靼和瓦剌极度不满，近些年来大明对哈密卫可是不薄，平常时又是赏赐又是赈济，可万万没有想到卜答失里竟然会对大明落井下石。
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