朱元璋的侄子朱文正率领将士坚守八十五天。至正二十三年（公元1363年）七月，朱元璋统兵二十万，进发洪都，陈友谅获悉后，撤出围军，迎战朱元璋，双方在鄱阳湖展开决战。
鄱阳湖水战，从八月二十九日开始，至十月三日结束，进行了三十六天。朱元璋的军队充分发挥小船灵活的长处，火攻陈军，最终取胜，陈友谅被乱箭射死。
1364年元旦，朱元璋称吴王，建百官司属，仍以龙凤纪年，以“皇帝圣旨，吴王令旨”的名义发布命令。因1363年张士诚早已自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。
至正二十四年三月，朱元璋再次到武昌督兵攻城，陈理最终出城投降。在吞并了陈友谅后，朱元璋的下一个目标就是张士诚。
张士诚是泰州（今属江苏大半）人，早年贩卖私盐为业。元末发动盐徒起义，于1354年在高邮称诚王，建国号为周，建元天。1356年，建都平江（今苏州）。消灭陈友谅父子后，朱元璋于至正二十五年十月进攻张士诚，一举攻下通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州、安丰诸州县，将东吴的势力赶出江北地区。
至正二十六年五月，朱元璋发表檄文声讨张士诚。檄文列举了张士诚八大罪状，除了第四款和第八款与西吴有关外，其余的全都是指责张士诚背叛元朝。不看开头和结尾，非常容易使人误以为是元朝的讨伐令。这表明朱元璋已经以顺承天命的王自居，准备继承王朝的正统。
朱元璋的军队攻势迅猛，至正二十六年十一月，杭州、湖州先后投降，平江成为孤城。于是朱元璋以重兵包围平江，发动平江战役。
在围城的同时，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韩林儿到应天来，但在瓜州渡江时悄悄将船底凿漏，小明王沉于江底。接着，朱元璋宣布不再以龙凤纪年，称1367年为吴元年。平江战役开始时，朱元璋筑墙围城，并造有三层的木塔楼，高过城墙，以弓弩、火铳向城内射击，还设襄阳炮日夜轰击。城内一片恐慌，张士诚几次突围都以失败告终。张士诚反复无常，贪图享受，对部下也十分放纵。平江被围困的最后一天，张士诚弟弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，结果桃子还没到口，恰好一炮打来，脑袋被打得粉碎。朱元璋曾多次派人劝降，都被张士诚拒绝。张士诚死守平江，粮尽后，便以老鼠、枯草为食；箭尽了，便以屋瓦为弹。
直至正二十七年（公元1367年）九月初八，朱元璋率军攻入平江城，张士诚则展开巷战相抵抗。最后，张士诚被俘，解往应天。朱元璋问话，他不搭理；李善长问他，他则破口谩骂。朱元璋气极，命手下卫士以乱棍打死张士诚，连尸骨都烧成灰。当时张士诚47岁，东吴灭亡。
消灭东吴张士诚后，朱元璋大体上占据了今天的湖北、湖南、河南东部、江西、安徽、江苏和浙江，这些是全国最富庶、人口最稠密的地区。因此，进行大规模南征北伐的时机成熟了。
当时南方的形势是方国珍占据浙东、陈友定据有福建、明玉珍控制着四川，广东和广西则仍处在元朝统治中。在平江战役快结束之时，朱元璋已派参政朱亮祖率兵进攻方国珍，然后又命汤和为征南将军，从宁波进攻方国珍，方国珍于至正二十七年（公元1367年）十二月归降。与此同时，朱元璋与刘基细细商定了北伐计划。此时常遇春提议：直取大都，以其精兵消灭元朝的疲卒，占领大都后，分兵出击，则大功告成。为此，朱元璋不赞成，他认为大都是元朝经营了上百年的都城，防御工事坚固，孤军深入进攻，太过危险，应先取山东，再占河南，折攻潼关，取得东西南三方面的军事要点，然后再攻取大都，必将成功。诸将对此表示赞同。
于是，朱元璋以徐达为征虏大将军，统率全军；以常遇春为副将军，另以参将冯胜、右丞薛显、参将傅友德各领一军，全力北伐。
朱元璋再三申明军纪，告诫出征将士，北伐不是攻城略地，而是推翻蒙元暴政、解除人民痛苦。随后还发布了由宋濂起草的告北方官吏和人民的檄文，文中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的口号，这对中原地区的广大汉族人民具有很强的号召力；檄文还表示，对于蒙古人和色目人若愿为新皇朝臣民，则与中原人民一样看待。
北伐军节节胜利，迅速攻下山东诸郡。至正二十八年（公元1368年）四月占领开封，平定河南，同时攻克潼关。八月，攻克元朝首都大都（今北京），元顺帝见孤城难守，于是带着后妃太子慌忙弃城逃走，奔向漠北，统治中原长达九十九年的蒙元被赶出了中原。
在南征北伐不断取得胜利的情况下，至正二十八（公元1368年）正月，40岁的朱元璋告祀天地，于应天南郊登基，建国号大明，改元洪武，以应天为南京。
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